Fotostarzenie

Definicja

Fotostarzenie -- okreslane rowniez jako dermatohelioza -- to przedwczesne pogorszenie strukturalne i funkcjonalne skory spowodowane kumulacyjna ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe (UV) . Rozni sie ono klinicznie i histologicznie od starzenia chronologicznego (wewnetrznego): choc oba procesy obejmuja utrate kolagenu i zmniejszona elastycznosc skory, fotostarzenie jest napedzane przez specyficzne kaskady molekularne wywolane przez UV, w tym generacje reaktywnych form tlenu (ROS), bezposrednie fotouszkodzenia DNA i utrzymujaca sie nadekspresje metaloproteinaz macierzy (MMP) . Fotostarzenie odpowiada za do 80% widocznego starzenia twarzy, co czyni je dominujacym czynnikiem zmarszczek, dyspigmentacji i zmian tekstury w skorze eksponowanej na slonce .

Mechanizmy UV: UVA vs. UVB

Dwa zakresy dlugosci fal UV, ktore docieraja do powierzchni ziemi, wplywaja na skore poprzez rozne, ale komplementarne szlaki .

UVA (320--400 nm)

UVA stanowi okolo 95% promieniowania UV docierajacego do powierzchni ziemi i wnika gleboko w skore wlasciwa . Jego glowny mechanizm uszkodzenia jest posredni: UVA jest absorbowane przez endogenne chromofory (porfiryny, flawiny, NADH), ktore przenoszca energie na tlen czasteczkowy, generujac reaktywne formy tlenu -- tlen singletowy, anion ponadtlenkowy, nadtlenek wodoru i rodniki hydroksylowe. Te ROS atakuja kolagen, elastyne i inne skladniki macierzy pozakomorkowej. UVA bezposrednio uszkadza rowniez mitochondrialne DNA, ktoremu brakuje ochronnego opakowania histonowego i wydajnych systemow naprawczych DNA jadrowego, co prowadzi do utrzymujacej sie dysfunkcji mitochondrialnej i podwyzszonej podstawowej produkcji ROS .

UVB (290--320 nm)

UVB jest w duzej mierze absorbowane w naskork i gornej warstwie skory wlasciwej . W przeciwienstwie do UVA, UVB powoduje bezposrednie fotouszkodzenia DNA poprzez indukcje tworzenia dimerow cyklobutanowych pirymidyn (CPD) i fotoproduktow pirymidyny (6-4) pirymidynonu miedzy sasiednimi zasadami pirymidynowymi w nici DNA . Jesli te uszkodzenia nie zostana naprawione przez naprawe przez wycinanie nukleotydow (NER), moga prowadzic do mutacji -- w tym charakterystycznych tranzycji C->T i CC->TT bedacych "sygnatura UV" -- i napedzac dysfunkcje keratynocytow, apoptoze, a w ciezkich przypadkach neoplazje aktyniczna. UVB jest rowniez silnym aktywatorem uwalniania cytokin naskorkowych, wyzwalajac kaskady zapalne, ktore propaguja uszkodzenia do skory wlasciwej.

Molekularne szlaki fotostarzenia

Kaskada ROS -> AP-1 -> MMP

Centralny szlak molekularny fotostarzenia rozpoczyna sie od aktywacji czynnika transkrypcyjnego AP-1 (bialko aktywatorowe-1) przez ROS generowane przez UV za posrednictwem sygnalizacji MAPK (w szczegolnosci szlakow kinaz JNK i p38) . Aktywowany AP-1 nadeksprymuje metaloproteinazy macierzy -- MMP-1 (kolagenaza srodmiazszowa), MMP-3 (stromelizyna-1) i MMP-9 (zelatynaza B) -- ktore wspolnie degraduja wlokna kolagenu typu I i typu III w skorze wlasciwej . Jednoczesnie AP-1 hamuje sygnalizacje TGF-beta/Smad, zmniejszajac transkrypcje genow prokolagenu w fibroblastach. Ten podwojny efekt -- przyspieszona degradacja plus zahamowana synteza -- powoduje deficyt kolagenu netto nawet po pojedynczym epizodzie ekspozycji na UV .

NF-kB i przewlekly stan zapalny

Promieniowanie UV aktywuje szlak czynnika transkrypcyjnego NF-kB, napedzajac ekspresje prozapalnych cytokin (TNF-alfa, IL-1beta, IL-6, IL-8), prostaglandyn i dodatkowych enzymow generujacych ROS . W skorze chronicznie eksponowanej na slonce powoduje to stan utrzymujacego sie zapalenia niskiego stopnia -- czasem okreslanego jako "inflammaging" -- ktory podtrzymuje aktywnosc MMP i uposledzat zdolnosc naprawcza fibroblastow skory wlasciwej. Aktywacja NF-kB nadeksprymuje rowniez cyklooksygenaze-2 (COX-2) i indukowana syntaze tlenku azotu (iNOS), dalej nasilajac uszkodzenia oksydacyjne i nitrozacyjne .

Uszkodzenie mitochondrialnego DNA

Indukowane przez UVA delecje mitochondrialnego DNA (mtDNA) -- w szczegolnosci 4977-par zasad "delecja wspolna" -- gromadza sie w fotostarzalej skorze na poziomach do 10-krotnie wyzszych niz w miejscach chronionych przed sloncem . Poniewaz mtDNA koduje niezbedne skladniki lancucha transportu elektronow, delecje te upośledzaja oddychanie mitochondrialne, zwiekszajac wyciek elektronow i konstytutywna produkcje ROS. Tworzy to samowzmacniajacy sie cykl: UV uszkadza mitochondria, uszkodzone mitochondria produkuja wiecej ROS, a nadmiar ROS powoduje dalsze uszkodzenia mitochondrialnego i jadrowego DNA.

Cechy kliniczne

Fotostarzala skora prezentuje konstelacje charakterystycznych cech odrozniajacych ja od skory starzacej sie chronologicznie :

• Glebokie zmarszczki i grube bruzdy -- Szczegolnie wyrazne na twarzy, szyi i grzbietach dloni, o skorzastej jakosci nieobecnej w starzeniu wewnetrznym
• Elastoza sloneczna -- Pogrubiala, zoltawa, szorstka skora spowodowana masywna akumulacja nieprawidlowego materialu elastotycznego w gornej warstwie skory wlasciwej; patognomoniczny objaw kliniczny ciezkiego fotostarzenia
• Dyspigmentacja -- Nieregularna plamista hiperpigmentacja (plamy soczewicowate sloneczne, "plamy starcze"), hipomelanoza kropelkowata i poikilodermia (plamista czerwonosc ze zmianami pigmentacyjnymi)
• Teleangiektazje -- Rozszerzone naczynia krwionosne powierzchowne, szczegolnie na nosie i policzkach
• Szorstka, sucha tekstura -- Gruba tekstura powierzchni ze wzmocnionym rysunkiem skornym
• Rogowacenie sloneczne -- Luszczace sie, szorstkie zmiany przednowotworowe reprezentujace indukowana UV dysplazje keratynocytow; bezposrednia konsekwencja skumulowanych uszkodzen DNA przez UVB

Zmiany histologiczne

Pod mikroskopem fotostarzala skora ujawnia kilka charakterystycznych zmian strukturalnych :

• Strefa Grenza -- Waski pas nowo zsyntetyzowanego, wzglednie prawidlowo wygladajacego kolagenu bezposrednio pod naskorkiem, oddzielajacy naskorek od lezacej ponizej degeneracji elastotycznej. Strefa ta odzwierciedla probe naprawy skory wlasciwej i jest patognomoniczna dla przewleklego fotouszkodzenia.
• Degeneracja elastotyczna -- Najbardziej wyrazna cecha histologiczna: zastapienie prawidlowej architektury kolagenu i wlokien sprezystych w gornej i srodkowej warstwie skory wlasciwej amorficznym, bazofilnym materialem elastotycznym, ktory barwi sie dodatnio barwnikami tkanki sprezystej, ale jest funkcjonalnie niekompetentny.
• Dezorganizacja kolagenu -- Utrata prawidlowego ukladu koszyczkowego wlokien kolagenowych skory wlasciwej, z fragmentacja, scienieniem i nieurzadkowionym ulozeniem pozostalych wlokien .
• Naciek komorek tucznych -- Zwiekszona liczba komorek tucznych w gornej warstwie skory wlasciwej, przyczyniajaca sie do przewleklego zapalenia poprzez uwalnianie histaminy i dalsza aktywacje MMP.
• Zmiany naskorkowe -- Zmienna grubosc naskorka (atrofia na przemian z akantoza), splaszczone sopelki naskorkowe i atypia keratynocytow w ciezkich przypadkach.

PDRN i naprawa fotostarzenia

PDRN (polideoksyrybonukleotyd) przeciwdziala fotostarzeniu poprzez wiele mechanizmow, ktore bezposrednio zwalczaja opisane powyzej szlaki molekularne .

Aktywacja receptora A2A: obrona przeciwzapalna

PDRN wiaze i aktywuje receptor adenozynowy A2A, ktory uruchamia kaskade sygnalizacyjna cAMP-PKA tlumiacai aktywnosc transkrypcyjna NF-kB . Bezposrednio przeciwdziala to przewleklemu zapaleniu wywolnemu przez UV poprzez redukcje ekspresji TNF-alfa, IL-6 i innych mediatorow prozapalnych, ktore podtrzymuja aktywacje MMP w fotostarzalej skorze. Przerwanie cyklu zapalenie-degradacja macierzy pozwala PDRN zatrzymac jedna z glownych samowzmacniajacych sie petli utrwalajacych fotouszkodzenia .

Odzyskiwanie nukleotydow: wsparcie naprawy DNA

PDRN jest enzymatycznie degradowany do nukleotydow i nukleozydow purynowych i pirymidynowych, ktore wchodza do szlaku odzyskiwania, dostarczajac cegilek do naprawy DNA . Jest to szczegolnie istotne dla fotostarzenia, poniewaz komorki uszkodzone przez UV maja ogromne zapotrzebowanie na nukleotydy do przeprowadzenia naprawy przez wycinanie nukleotydow (NER) CPD i oksydacyjnej naprawy przez wycinanie zasad (BER) uszkodzen indukowanych przez ROS. Uzupelniajac pule nukleotydow, PDRN wspiera wewnetrzna maszynerie naprawcza komorki w korygowaniu uszkodzen DNA indukowanych przez UV, zanim doprowadza one do trwalych mutacji lub starzenia sie komorek .

Stymulacja fibroblastow: odbudowa kolagenu

PDRN stymuluje proliferacje i aktywnosc biosyntetyczna fibroblastow poprzez zaleznie od receptora A2A podwyzszenie cAMP . W fotostarzalej skorze, gdzie funkcja fibroblastow jest hamowana przez przewlekla ekspozycje na UV, PDRN reaktywuje synteze kolagenu -- nadeksprymujac geny prokolagenu typu I i typu III, jednoczesnie redukujac degradacje za posrednictwem MMP. Ten podwojny efekt przesuwa bilans kolagenowy z utraty netto do zysku netto, stopniowo przywracajac gestosc skory wlasciwej .

Dowody kliniczne

Badania na modelach skory naswietlanej UV wykazuja, ze leczenie PDRN zmniejsza ekspresje MMP-1, zwieksza synteze prokolagenu i poprawia histologiczne markery organizacji skory wlasciwej . W warunkach klinicznych leczenie oparte na PDRN (zarowno w formie iniekcyjnej, jak i topowej) wykazalo mierzalne poprawy elastycznosci skory, nawilzenia i glebokosci zmarszczek w fotostarzalej skorze, a efekty te przypisywane sa polaczonym mechanizmom przeciwzapalnym, pronaprawczym i proregeneracyjnym opisanym powyzej .

Znaczenie kliniczne

Profilaktyka

Fotostarzenie jest w duzej mierze mozliwe do zapobiezenia. Filtry przeciwsloneczne o szerokim spektrum (chroniace przed UVA i UVB) pozostaja najbardziej skuteczna pojedyncza interwencja przeciwstarzeniowa, redukujac indukowana UV aktywacje MMP, uszkodzenia DNA i generacje ROS . Wykazano, ze codzienne stosowanie filtrow przeciwslonecznych mierzalnie zapobiega nowemu fotostarzeniu nawet u osob z istniejacymi fotouszkodzeniami. Odzież ochronna, unikanie slonca w godzinach szczytowych i suplementacja antyoksydantami zapewniaja dodatkowe warstwy obrony.

Leczenie

Po wystapieniu fotostarzenia leczenie koncentruje sie na stymulacji syntezy kolagenu i przebudowie uszkodzonej skory wlasciwej . Ustalone podejscia obejmuja:

• Retinoidy -- Tretynoina hamuje AP-1, przywraca sygnalizacje TGF-beta i stymuluje synteze prokolagenu
• Antyoksydanty -- Miejscowa witamina C, witamina E i kwas ferulowy neutralizuja ROS i wspieraja hydroksylacje kolagenu
• PDRN -- Odpowiada za strone naprawcza rownania poprzez dzialanie przeciwzapalne, wsparcie naprawy DNA i stymulacje fibroblastow; szczegolnie skuteczny w polaczeniu z retinoidami i antyoksydantami
• Interwencje zabiegowe -- Resurfacing laserowy, peelingi chemiczne i mikronaklucia tworzaa kontrolowane uszkodzenie, wyzwalajac kaskady gojenia ran i regeneracji tkanek

PDRN zajmuje unikalna nisze w leczeniu fotostarzenia, poniewaz jednoczesnie celuje w zapalenie, uszkodzenia DNA i utrate kolagenu -- trzy glowne czynniki napedzajace pogorszenie skory wywolane UV -- zamiast adresowac tylko jeden szlak w izolacji.

Powiazane pojecia

• Stres oksydacyjny -- Szlak uszkodzen posredniczony przez ROS, centralny dla fotostarzenia
• Synteza kolagenu -- Proces biosyntetyczny, ktory fotostarzenie hamuje, a PDRN przywraca
• Macierz pozakomorkowa -- Siec strukturalna degradowana przez MMP indukowane UV
• Fibroblast -- Komorki skory wlasciwej, ktorych funkcja jest uposledzona przez przewlekla ekspozycje na UV
• Mechanizmy naprawy DNA -- Systemy komorkowe korygujace uszkodzenia DNA indukowane UV
• Receptor adenozynowy A2A -- Receptor, poprzez ktory PDRN wywiera swoje dzialanie przeciwzapalne i regeneracyjne