PDRN CareSkracanie telomerów
Dr. Sarah Chen
PhD, Molecular Biology
Definicja
Skracanie telomerów to stopniowa utrata powtarzalnych sekwencji DNA (powtórzenia TTAGGG u ludzi) na końcach chromosomów, która zachodzi przy każdym podziale komórkowym [1]. Telomery pełnią funkcję ochronnych kapturków, które zapobiegają degradacji chromosomów, fuzjom końców oraz rozpoznaniu jako uszkodzone DNA przez maszynerię naprawczą komórki [1]. Gdy telomery ulegają erozji poniżej krytycznej długości, komórki wchodzą w stan nieodwracalnego zatrzymania wzrostu znanego jako senescencja replikacyjna — pozostają żywe, ale nie mogą się już dzielić ani wydajnie pełnić swoich normalnych funkcji [1][4]. W skórze skracanie telomerów jest fundamentalnym czynnikiem napędzającym zarówno starzenie wewnętrzne, jak i ograniczoną zdolność regeneracyjną obserwowaną w starzejącej się tkance [2].
Jak skracanie telomerów napędza starzenie się skóry
Problem replikacji końcowej
Polimeraza DNA nie jest w stanie w pełni replikować samych końców liniowych chromosomów, co skutkuje utratą 50 do 200 par zasad telomerowego DNA na podział komórkowy [1]. W wysoce proliferacyjnych kompartmentach skóry — warstwie podstawnej naskórka i populacji fibroblastów skórnych — to postępujące skracanie kumuluje się na przestrzeni dekad ciągłej odnowy tkankowej [2]. Noworodkowe fibroblasty skóry mają zazwyczaj telomery o długości 10 do 15 kilobaz, podczas gdy fibroblasty od starszych dawców mogą mieć telomery skrócone do 5 do 7 kilobaz [2].
Przyspieszenie oksydacyjne
Telomerowe DNA jest szczególnie podatne na uszkodzenia oksydacyjne, ponieważ jego bogate w guaninę powtórzenia są preferencyjnym celem dla reaktywnych form tlenu (ROS) [4]. Uszkodzenia oksydacyjne w obrębie telomerów są naprawiane mniej wydajnie niż w pozostałej części genomu, co oznacza, że stres oksydacyjny przyspiesza erozję telomerów ponad to, co spowodowałaby sama replikacja [4]. Skóra eksponowana na UV, narażona na chroniczny stres oksydacyjny, wykazuje szybsze skracanie telomerów niż obszary chronione przed słońcem u tej samej osoby [2].
Senescencja i pogorszenie skóry właściwej
Gdy fibroblasty osiągają krytycznie krótkie telomery, aktywują szlak punktu kontrolnego p53/p21 i wchodzą w senescencję [1][4]. Senescencyjne fibroblasty przestają produkować kolagen i elastynę, jednocześnie wydzielając podwyższone poziomy metaloproteinaz macierzowych (MMP) i prozapalnych cytokin — zjawisko znane jako fenotyp sekrecyjny związany z senescencją (SASP) [4]. Kumulacja tych dysfunkcyjnych komórek stopniowo degraduje macierz zewnątrzkomórkową skóry właściwej, przyczyniając się do powstawania zmarszczek, utraty elastyczności i ścieńczenia skóry właściwej [2].
PDRN a biologia telomerów
PDRN nie aktywuje bezpośrednio telomerazy ani nie wydłuża telomerów, ale wspiera zdrowie komórkowe poprzez mechanizmy istotne dla utrzymania telomerów [3][5]:
Wsparcie szlaku odzyskiwania nukleotydów
PDRN dostarcza pulę nukleotydów purynowych i pirymidynowych poprzez szlak odzyskiwania [3][5]. Te nukleotydy są niezbędnymi substratami dla enzymów naprawy DNA, w tym tych odpowiedzialnych za naprawę uszkodzeń oksydacyjnych w sekwencjach telomerowych. Zapewniając odpowiednią dostępność nukleotydów, PDRN wspiera szlak naprawy przez wycinanie zasad (BER), który adresuje oksydacyjne uszkodzenia telomerów [3].
Redukcja oksydacyjnych uszkodzeń telomerów
Poprzez aktywację receptora A2A, PDRN tłumi kaskadę zapalną sterowaną przez NF-κB, która wzmacnia produkcję ROS [3]. Przerywając pętlę sprzężenia zwrotnego między zapaleniem a stresem oksydacyjnym, PDRN pośrednio zmniejsza obciążenie oksydacyjne telomerowego DNA, potencjalnie spowalniając tempo niereplikacyjnej erozji telomerów [3][5].
Utrzymanie zdolności proliferacyjnej fibroblastów
PDRN stymuluje proliferację fibroblastów i aktywność metaboliczną [3][5]. Utrzymując fibroblasty w zdrowszym, bardziej funkcjonalnym stanie — z lepszą zdolnością naprawy DNA i mniejszym obciążeniem zapalnym — PDRN może pomóc zachować ich pozostały potencjał proliferacyjny zamiast przedwcześnie kierować je ku senescencji.
Znaczenie kliniczne
Związek między biologią telomerów a PDRN jest szczególnie istotny dla starzejącej się skóry [2][3]:
- Skóra fotostarzejąca — Przyspieszone przez UV skracanie telomerów czyni uszkodzone słońcem obszary najlepszymi kandydatami do terapii PDRN, która adresuje zarówno przyczynę oksydacyjną, jak i deficyt regeneracyjny
- Odmładzanie dojrzałej skóry — Zdolność PDRN do stymulacji istniejących fibroblastów jest szczególnie cenna, gdy populacja fibroblastów została zubożona przez senescencję napędzaną telomerami
- Regeneracja po zabiegach — Wspieranie naprawy DNA podczas gojenia pomaga chronić rezerwy telomerowe aktywnie dzielących się komórek w miejscu rany
References
- [1]Blackburn EH, Epel ES, Lin J. Human telomere biology: A contributory and interactive factor in aging, disease risks, and protection. Science. 2015;350(6265):1193-1198. doi:10.1126/science.aab3389
- [2]Buckingham EM, Klingelhutz AJ. The role of telomeres in the ageing of human skin. Exp Dermatol. 2011;20(4):297-302. doi:10.1111/j.1600-0625.2010.01242.x
- [3]Squadrito F, Bitto A, Irrera N, et al.. Pharmacological Activity and Clinical Use of PDRN. Curr Pharm Des. 2017;23(27):3948-3957. doi:10.2174/1381612823666170516153716
- [4]Hewitt G, Jurk D, Marques FDM, et al.. Telomeres are favoured targets of a persistent DNA damage response in ageing and stress-induced senescence. Nat Commun. 2012;3:708. doi:10.1038/ncomms1708
- [5]Colangelo MT, Galli C, Gentile P. Polydeoxyribonucleotide: A Promising Biological Platform for Dermal Regeneration. Curr Pharm Des. 2020;26(17):2049-2056.