Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) jest homodimeryczną glikoproteiną i najsilniejszym znanym induktorem angiogenezy — procesu tworzenia nowych naczyń krwionośnych z istniejącego układu naczyniowego. Po raz pierwszy wyizolowany i scharakteryzowany przez Napoleone Ferrarę w 1989 roku, VEGF działa jako wysoce specyficzny mitogen dla komórek śródbłonka naczyniowego i odgrywa centralną rolę zarówno w fizjologicznej, jak i patologicznej neowaskularyzacji .

Definicja

VEGF odnosi się do rodziny strukturalnie spokrewnionych białek, z których VEGF-A jest najszerzej zbadanym i biologicznie najważniejszym członkiem. Rodzina VEGF obejmuje również VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D oraz łożyskowy czynnik wzrostu (PlGF). VEGF-A występuje w wielu wariantach splicingowych (VEGF121, VEGF165, VEGF189, VEGF206), przy czym VEGF165 jest dominującą izoformą w większości tkanek . Białka te sygnalizują głównie przez dwie receptorowe kinazy tyrozynowe: VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (KDR/Flk-1), przy czym VEGFR-2 pośredniczy w głównych odpowiedziach angiogennych.

Funkcje biologiczne

Angiogeneza i waskulogeneza

VEGF jest głównym regulatorem tworzenia naczyń krwionośnych. Promuje angiogenezę poprzez kilka skoordynowanych działań :

• Proliferacja komórek śródbłonka — VEGF stymuluje podziały komórek śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne
• Migracja komórek śródbłonka — Gradienty VEGF kierują komórki śródbłonka w stronę tkanki hipoksycznej lub uszkodzonej
• Przepuszczalność naczyniowa — VEGF zwiększa przepuszczalność istniejących naczyń, umożliwiając białkom osocza ekstrawazację i tworzenie tymczasowej macierzy dla migrujących komórek
• Przeżycie komórek śródbłonka — VEGF dostarcza sygnały antyapoptotyczne chroniące nowo utworzone komórki śródbłonka

Regulacja przez hipoksję

Ekspresja VEGF jest silnie indukowana przez hipoksję (niskie ciśnienie parcjalne tlenu) za pośrednictwem czynnika transkrypcyjnego HIF-1alpha (czynnik indukowany hipoksją 1-alfa). Gdy poziom tlenu w tkankach spada — jak ma to miejsce w ranach, tkankach niedokrwiennych lub szybko rosnących tkankach — HIF-1alpha ulega stabilizacji i napędza transkrypcję genu VEGF . Ta oś hipoksja-VEGF zapewnia, że tkanki w potrzebie metabolicznej otrzymują nowe zaopatrzenie naczyniowe.

Rola w gojeniu ran

VEGF jest niezbędny do prawidłowego gojenia ran. Podczas fazy proliferacyjnej naprawy ran VEGF produkowany przez fibroblasty, keratynocyty, makrofagi i komórki śródbłonka napędza tworzenie tkanki ziarninowej — wysoce unaczynionej tkanki wypełniającej ubytki rany . Bez odpowiedniej sygnalizacji VEGF gojenie ran jest upośledzone, co obserwuje się w przewlekłych ranach związanych z cukrzycą i chorobami naczyniowymi.

Związek z PDRN

PDRN (polideoksyrybonukleotyd) wykazał zdolność do znaczącego zwiększania ekspresji VEGF zarówno w modelach in vitro, jak i in vivo. Ten efekt stymulujący VEGF jest jednym z głównych mechanizmów, poprzez które PDRN promuje regenerację tkanek .

Mechanizm zwiększania ekspresji VEGF

PDRN aktywuje receptor adenozynowy A2A na powierzchniach komórkowych, uruchamiając wewnątrzkomórkowe kaskady sygnalizacyjne cAMP/PKA, które wzmacniają transkrypcję genu VEGF. W przełomowym badaniu Galeano i wsp. leczenie PDRN u genetycznie diabetycznych myszy — modelu upośledzonego gojenia ran — spowodowało znaczące zwiększenie ekspresji VEGF w tkance rany. Prowadziło to do wzmożonej angiogenezy, poprawy tworzenia tkanki ziarninowej i przyspieszonego zamknięcia rany .

Efekty następcze

Indukowany przez PDRN wzrost VEGF prowadzi do kaskady zdarzeń regeneracyjnych:

1. Wzmożona angiogeneza — Nowe naczynia włosowate tworzą się, poprawiając dostarczanie tlenu i składników odżywczych do gojącej się tkanki
2. Poprawa funkcji fibroblastów — Lepsza waskularyzacja wspiera proliferację fibroblastów i odkładanie kolagenu
3. Przyspieszone zamknięcie rany — Połączone efekty angiogenne i proliferacyjne przyspieszają ogólną naprawę tkanek
4. Zmniejszenie uszkodzeń niedokrwiennych — W tkankach upośledzonych (np. skóra cukrzycowa) neowaskularyzacja napędzana przez VEGF przywraca perfuzję

Znaczenie kliniczne

Dermatologia regeneracyjna

Zwiększenie ekspresji VEGF przez PDRN jest bezpośrednio istotne dla wyników klinicznych w regeneracyjnej pielęgnacji skóry. Produkty na bazie PDRN, takie jak Rejuran Healer, wykorzystują ten mechanizm do poprawy jakości skóry, przyspieszenia gojenia po zabiegach i przywrócenia unaczynienia starzejącej się lub uszkodzonej skóry .

Rany przewlekłe i cukrzycowe

Upośledzona sygnalizacja VEGF jest cechą charakterystyczną przewlekłych ran niegojących się, szczególnie u pacjentów z cukrzycą. Zdolność PDRN do przywracania ekspresji VEGF w tych kontekstach wykazała potencjał terapeutyczny, a badania pokazują poprawę wskaźników gojenia w modelach ran cukrzycowych .

Zastosowania anti-aging

Związany z wiekiem spadek unaczynienia skóry właściwej jest częściowo spowodowany zmniejszoną produkcją VEGF. Stymulując ekspresję VEGF, PDRN pomaga przeciwdziałać temu spadkowi naczyniowemu, wspierając dostarczanie składników odżywczych i dotlenienie, które utrzymują grubość skóry, elastyczność i ogólne zdrowie.

Powiązane pojęcia

• Angiogeneza — Proces bezpośrednio regulowany przez VEGF
• Polideoksyrybonukleotyd — Mechanizm PDRN obejmujący zwiększenie ekspresji VEGF
• Gojenie ran — Kontekst kliniczny, w którym VEGF jest najważniejszy
• Fibroblast — Typ komórki korzystający z angiogenezy napędzanej przez VEGF
• Czynniki wzrostu — Szersza rodzina cząsteczek sygnałowych, do której należy VEGF